一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰医学审计研究工作所的 van Zeijl 仅有期对阿兹海默的（原先）专门设计外科疗程开展了系统综述，文章出版在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有上千人惨死于阿兹海默，其发小儿率仍逐年激增，迄今 IIa-c 期和 III 期小儿变的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期小儿变的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期小儿变，疗程仍是外科疗程的坚实，但显然加以改进术式，仅仅换用疗程都能够大幅度提很低求生率，必须借助专门设计外科疗程手段。

系统靶向外科疗程和免疫巨噬细胞疗法已被声称有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可外科疗程阿兹海默的特别 II/III 期医学试制，以指标（原先）专门设计外科疗程对持续性阿兹海默的。

专门设计外科疗程

专门设计外科疗程的医学试制主要集里在移往病变 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的小儿变，部分医学试制针对持续性 II 期小儿变或 IV 期小儿变。外科疗程方式则仅限于转肌肉注射、免疫巨噬细胞外科疗程、游离、疫苗接种、抑制 CTLA-4 抑制原、抑制 PD-1 抑制原、BRAF 和 MEK 选择性剂（参见左图 1）。

左图 1 阿兹海默系统外科疗程的演进

1． 转肌肉注射

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性阿兹海默的标准规范外科疗程方案，里位求生为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度研究工作。

2． 免疫巨噬细胞外科疗程

免疫巨噬细胞疗法是通过激活小儿变免疫巨噬细胞系统、增强免疫巨噬细胞这样的话来对抑制癌症，应用领域脆弱性很差。由于阿兹海默是免疫巨噬细胞原性不下于的癌症之一，仅有数十年该领域研究工作国际上， 1995 年游离 a（IFNa）被批准后运用于专门设计外科疗程，2011 年开始免疫巨噬细胞需将选择性剂不断兴起，这些免疫巨噬细胞疗法有低的反应率、更慢的无小儿求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 游离

IFNa 外科疗程早期阿兹海默的效果未曾得不到声称，FDA 批准后 IFNa 运用于专门设计外科疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相较较 试制（RCT），该试制推断很低静脉注射 IFNa 并能更慢无复发求生（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量一般来说较小（n = 280）且研究工作推断口服刺激性很强。后来的 RCTs 和其他研究工作都未能声称 IFNa 能更慢远期无移往求生（DMFS）和 OS。

该口服存在争议的另一个意味著就是其严重的刺激性关键作用严重降低了小儿变的求生总质量。将会研究工作应致力于定位充分利运用于 IFN 外科疗程的亚组人群，以避免无讨价还价人群接受意味著会的外科疗程。迄今发现PET（IFN-a-2b）确实能更慢 IIb/III-N1 期和溃疡标准型小儿变的 RFS 和 DMFS。

同上 1 准备开展或已确定的持续性阿兹海默专门设计外科疗程的 III 期医学试制

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相较较辨别性研究工作往南OS, RFS, QoL, 刺激性精神突起态R进行等待时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单抑制

相较较1年很低静脉注射重原先组建IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 刺激性

精神突起态

C

进行等待时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单抑制

相较较

口服

往南

OS, RFS, QoL, 刺激性

精神突起态

F

进行等待时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单抑制

相较较

1 年很低静脉注射重原先组建 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 刺激性

精神突起态

R

进行等待时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处置

1 年帕母单抑制

相较较

口服

往南

OS, RFS

精神突起态

R

进行等待时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单抑制和口服给定纳武单抑制

相较较

1 年纳武单抑制和口服给定伊匹单抑制

往南

OS, RFS

精神突起态

C

进行等待时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相较较

口服

往南

OS, RFS, QoL, 有效性

精神突起态

C

进行等待时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处置

1 年将近拉菲尼或曲美替尼

相较较

口服

往南

OS, RFS, 有效性

精神突起态

C

进行等待时间

2018

备注

R-招募，C-停止使用，F-进行，PEG-PET转化，IFN-游离，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生外科疗程

2) 疫苗接种

阿兹海默疫苗接种可游离持续性的免疫巨噬细胞反应以阻止移往。阿兹海默巨噬细胞同上示各种类标准型的特别抑制原，最全然的疫苗接种是能包涵所有特别抑制原供抑制原递呈巨噬细胞（APC）定位并游离充分的免疫巨噬细胞这样的话。早期抑制原值得注意和游离的免疫巨噬细胞选择性一般来说较弱，此时疫苗接种意味著更佳地发挥关键作用。

利用自体巨噬细胞导致的疫苗接种是典标准型的个体转化外科疗程，但氢化这些疫苗接种历时很长，这给同种当是疫苗接种的应用领域留下来了三维空间。既往医学试制推断迄今的同种当是疫苗接种的欠佳，有些甚至意味著有害，而自体疫苗接种脆弱性很差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体神经纤维突起巨噬细胞（DC）外科疗程 III/IV 期术后小儿变，6.4 年里位随访期前两天有 1/3 小儿变无小儿求生且超过 50% 的小儿变存活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制原

巨噬细胞刺激性 T 巨噬细胞特别抑制原 4（CTLA-4）是免疫巨噬细胞需将受体选择性剂，CTLA-4 转转化 APC 能选择性 T 巨噬细胞功能，进而削弱小儿变自身的免疫巨噬细胞反应。伊匹单抑制可以阻碍 CTLA-4 关键作用，促进 T 巨噬细胞活转化和巨噬细胞分裂。医学医师需警觉伊匹单抑制的副关键作用，最常见的过敏仅限于腹泻、大肠、激素系统格氏试剂（如垂体机能消退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度劳累。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 外推断伊匹单抑制显著提很低 III-IV 期小儿变里位 OS，28.5% 的小儿变疾小儿得不到了支配。因此欧洲保健食品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹单抑制运用于 III 和 IV 期必外科疗程阿兹海默小儿变的外科疗程。迄今有数项医学试制仍在开展，以研究工作有所不同静脉注射伊匹单抑制针对有所不同应于小儿变的。

4) 抑制 PD-1 抑制原

举例来说惨死亡受体-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是巨噬细胞内层的 T 巨噬细胞共选择性受体。也就是说民间组织里 PD-1 与其配位 PD-L1 转转化后并能选择性以致于的免疫巨噬细胞这样的话，维持免疫巨噬细胞耐受。阿兹海默巨噬细胞同上示 PD-L1 并能选择性 T 巨噬细胞活转化和巨噬细胞分裂，抑制 PD-1 抑制原并能阻碍这一关键作用。

相较伊匹单抑制，抑制 PD-1 抑制原的副关键作用较少时有发生但刺激性颇为，主要的副关键作用仅限于腹泻、大肠、丙型肝炎甚至肝衰竭、激素疾小儿、肾炎、肾功能消退以及过敏性、瘙痒症等皮肤刺激性反应。

2015 年 EMA 批准后抑制 PD-1 抑制原纳武单抑制和帕母单抑制运用于外科疗程必外科疗程的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，年末底 FDA 批准后联合应用领域纳武单抑制和伊匹单抑制外科疗程早期阿兹海默。研究工作声称纳武单抑制显著提很低 BRAF 野生标准型小儿变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别医学试制更为抑制 PD-1 抑制原与抑制 CTLA-4 抑制原或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制原运用于可外科疗程早期阿兹海默小儿变的，迄今试制仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 选择性剂

约 50% 的阿兹海默小儿变存在 BRAF 基因，基因与日照有关。激活的丝氨酸磷酸化 BRAF 通过激活丝裂原活转化色氨酸（MAPK）通路在巨噬细胞巨噬细胞分裂里发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的色氨酸磷酸化。

研究工作推断 BRAF 选择性剂威罗菲尼和将近拉菲尼并能抑制 III-IV 期 BRAF 基因的小儿变导致极端的这样的话，但 6～8 年末后小儿变会再次出现抗药性和疾小儿进展，这种抗药性部分是由于 BRAF 再继续激活或 MEK 基因（参见左图 2）。

联合应用领域 BRAF 选择性剂和 MEK 选择性剂并能更慢 PFS 和 OS，减少反应率。常见的口服格氏试剂仅限于腹痛、劳累、皮肤病、羞耻和腹泻，BRAF 选择性剂还能抑制肤损害，如过敏性、染剂、以致于1]，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 选择性剂时有发生抗药性的原理

原先专门设计外科疗程

原先专门设计外科疗程不仅能改善实体的预后，还能提很低疗程外科疗程率和渐进支配率，其并能通过监控反应和术后小儿理开展指标，对原先专门设计外科疗程不这样的话的小儿变可以改用更适合于的处置。持续性阿兹海默的原先专门设计外科疗程还处在早期前期，以免疫巨噬细胞外科疗程为主，仅限于游离、抑制 CTLA-4 抑制原、抑制 PD-1 抑制原、BRAF 和 MEK 选择性剂、T-VEC，特别医学试制仍在开展里。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被批准后运用于外科疗程早期阿兹海默。T-VEC 并能在巨噬细胞里拷贝并性刺激这些巨噬细胞导致粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞遗迹性刺激特异性（GM-CSF），当这些巨噬细胞降解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）专门设计外科疗程在早期阿兹海默的很差引起了国际上的关切，大家都在翘首期待 III 期医学试制的证明结果，鉴于前期试制辨别到的不良事件不良影响小儿变生活总质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视求生总质量的指标。

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编者： 汪宇慧